Categoria: QUESTÕES ENEM RESOLVIDAS

A terapia gênica permite introduzir uma cópia funcional de um gene em células que apresentam uma deficiência genética. No caso de mutações no gene RPE65, o tratamento utiliza um vetor viral para levar às células-alvo da retina uma versão funcional desse gene, permitindo a produção da proteína necessária a etapas do ciclo visual.

A dificuldade da questão está em distinguir a entrega de um gene funcional de outros processos biológicos. A terapia descrita não corrige diretamente o gene mutado, não altera RNA ribossômico, não induz mutações benéficas e não aplica a proteína pronta. O ponto central é reconhecer que o gene introduzido pode ser expresso pelas células, levando à produção da enzima funcional.

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou um produto de terapia gênica no país, indicado para o tratamento da distrofia hereditária da retina. O procedimento é recomendado para crianças acima de 12 meses e adultos com perda de visão causada pela mutação do gene humano RPE65. O produto, elaborado por engenharia genética, é composto por um vírus, no qual foi inserida uma cópia do gene normal humano RPE65 para corrigir o funcionamento das células da retina.

ANVISA. Disponível em: http://www.gov.br/anvisa. Acesso em: 4 dez. 2021 (adaptado).

O sucesso dessa terapia advém do fato de que o produto favorecerá a

A) correção do código genético para a tradução da proteína.

B) alteração do RNA ribossômico ligado à síntese da proteína.

C) produção de mutações benéficas para a correção do problema.

D) liberação imediata da proteína normal na região ocular humana.

E) expressão do gene responsável pela produção da enzima normal.

Gene RPE65, ciclo visual e função da retina

As distrofias hereditárias da retina formam um grupo de doenças genéticas em que células envolvidas na visão perdem função de modo progressivo ou apresentam funcionamento inadequado desde fases iniciais da vida. Para compreender a lógica biológica da terapia gênica aplicada a alterações no gene RPE65, é necessário começar pela própria fisiologia da visão.

A retina é uma camada nervosa localizada no fundo do olho. Nela ficam os fotorreceptores, células especializadas em detectar luz e iniciar a formação do sinal visual. Os fotorreceptores não trabalham sozinhos. A visão depende também do epitélio pigmentar da retina, uma camada celular associada aos fotorreceptores e envolvida em funções metabólicas, estruturais e bioquímicas essenciais para a manutenção da atividade visual.

O gene RPE65 contém a informação necessária para a produção da proteína RPE65, uma enzima expressa principalmente no epitélio pigmentar da retina. A função dessa enzima está relacionada ao ciclo visual, também chamado de ciclo dos retinoides. Esse ciclo participa da regeneração de moléculas derivadas da vitamina A que permitem aos fotorreceptores responder repetidamente à luz.

Durante a percepção luminosa, moléculas sensíveis à luz sofrem modificações químicas. Para que a retina continue respondendo a novos estímulos luminosos, parte dessas moléculas precisa ser regenerada. A proteína RPE65 participa desse processo ao atuar na formação de 11-cis-retinol, precursor do 11-cis-retinal, molécula que se combina com opsinas para formar pigmentos visuais. Esses pigmentos são indispensáveis para que bastonetes e cones detectem luz de maneira adequada.

Quando mutações comprometem a função do gene RPE65, a produção ou a atividade da enzima funcional fica reduzida ou ausente. A consequência biológica não é apenas a existência de uma sequência de DNA alterada. O problema central é a perda de uma atividade enzimática necessária para manter o ciclo visual funcionando. Sem quantidade suficiente de RPE65 funcional, a regeneração adequada dos pigmentos visuais fica prejudicada, e a resposta da retina à luz pode ser severamente comprometida.

A relação entre gene, enzima e visão mostra por que a terapia gênica pode ser biologicamente coerente nesse contexto. Quando uma doença decorre da perda de função de uma proteína, uma estratégia possível é fornecer às células uma cópia funcional da informação genética necessária para produzir essa proteína. A célula não recebe apenas um produto pronto e passageiro. Ela recebe uma sequência capaz de orientar a produção da proteína funcional.

Terapia gênica por adição de uma cópia funcional

A terapia gênica associada ao RPE65 é um exemplo de adição gênica. Nessa abordagem, uma cópia funcional do gene é introduzida em células-alvo para compensar a perda de função causada por mutações. O objetivo não é apagar o gene alterado do DNA da célula, nem reescrever diretamente a sequência mutada no genoma do paciente.

A distinção é importante. Em uma terapia de adição gênica, o gene mutado pode permanecer no material genético da célula. O tratamento acrescenta uma nova fonte de informação, capaz de ser expressa e de permitir a produção da proteína funcional. Assim, a célula passa a ter acesso a uma instrução genética que antes estava ausente, incompleta ou funcionalmente comprometida.

No caso do gene RPE65, a lógica terapêutica consiste em levar uma sequência funcional às células da retina, especialmente às células do epitélio pigmentar. Quando a sequência terapêutica é expressa, ocorre produção de RNA mensageiro e, depois, síntese da proteína RPE65 funcional. A proteína produzida pode contribuir para restaurar parte da atividade bioquímica do ciclo visual, desde que ainda existam células retinianas viáveis capazes de receber e expressar o material terapêutico.

Essa condição ajuda a evitar uma interpretação exagerada da terapia gênica. O tratamento não reconstrói automaticamente uma retina destruída, nem transforma células mortas em células funcionais. A estratégia depende da presença de células-alvo ainda viáveis. A intervenção busca melhorar uma função molecular comprometida, fornecendo uma cópia funcional do gene necessário para a produção da enzima.

O vetor AAV como veículo de transporte genético

Para que a cópia funcional do gene chegue às células da retina, é necessário um sistema de entrega. Na terapia gênica, esse sistema pode ser um vetor viral, isto é, uma partícula derivada de vírus e modificada para transportar material genético terapêutico.

O vetor usado nesse tipo de abordagem é derivado de vírus adeno-associado, conhecido pela sigla AAV. O AAV é muito utilizado em terapias gênicas porque pode ser modificado para carregar uma sequência genética de interesse e introduzi-la em células específicas. A capacidade natural de certos vírus entrarem em células é aproveitada pela engenharia genética, mas a partícula terapêutica não é usada com a finalidade de produzir doença.

No vetor AAV recombinante, genes virais necessários à replicação e à produção de novas partículas virais são removidos do material empacotado. No lugar desses genes, insere-se uma construção terapêutica. Essa construção pode conter um promotor, a sequência funcional relacionada ao gene de interesse e sinais necessários para que a célula reconheça e processe a informação genética de modo adequado.

Na Figura 1, o capsídeo proteico delimita a partícula viral modificada e protege o material genético transportado. O DNA de fita simples aparece associado ao cassete terapêutico, região que reúne os elementos necessários para a expressão do gene de interesse. As sequências terminais, chamadas ITRs, participam do empacotamento e da manutenção adequada do material vetorial.

A organização representada na figura permite separar duas ideias que costumam ser confundidas. O vetor AAV deriva de um vírus, mas o material transportado no produto terapêutico não corresponde a um vírus completo capaz de se multiplicar livremente no organismo. A partícula funciona como veículo biológico. O conteúdo relevante para a terapia é a informação genética funcional carregada pelo vetor.

Por que a administração é feita na região subretiniana?

A eficiência de uma terapia gênica depende da relação entre o gene envolvido, a célula afetada e o local de entrega. No caso do RPE65, a célula de maior interesse é a do epitélio pigmentar da retina, pois essa camada participa diretamente do ciclo visual e expressa a proteína RPE65.

Por essa razão, a administração do vetor ocorre no espaço subretiniano, uma região anatômica que permite colocar o material terapêutico em contato próximo com as células-alvo. A escolha do local não é apenas um detalhe técnico. A via subretiniana aumenta a chance de o vetor alcançar células do epitélio pigmentar da retina, onde a expressão da cópia funcional do gene pode ter significado fisiológico.

A terapia gênica, portanto, depende de uma correspondência precisa entre alvo molecular e alvo celular. O alvo molecular é a deficiência funcional relacionada ao gene RPE65. O alvo celular é a população de células retinianas capaz de receber o vetor e expressar a sequência terapêutica. O alvo fisiológico é a recuperação parcial de uma etapa do ciclo visual prejudicada pela ausência ou pela redução da enzima funcional.

A sequência representada na Figura 2 mostra a progressão biológica da terapia. Primeiro, uma cópia funcional relacionada ao gene RPE65 é organizada em um cassete terapêutico. Em seguida, esse cassete é empacotado no vetor AAV. Depois, o vetor é administrado no espaço subretiniano, onde entra em contato com células da retina. Por fim, as células transduzidas passam a expressar a informação genética recebida.

O termo transdução designa justamente a introdução de material genético em uma célula por meio de um vetor viral. No contexto da terapia gênica, a célula transduzida é aquela que recebeu a construção terapêutica. A transdução não deve ser confundida com infecção viral produtiva. Na terapia com AAV recombinante, a finalidade é entregar uma sequência funcional, não formar novos vírus dentro da célula.

Da informação genética à proteína funcional

Depois que o vetor entrega o material terapêutico, a célula precisa expressar a sequência recebida. A expressão gênica envolve duas etapas centrais: transcrição e tradução.

Na transcrição, a informação presente no DNA funcional é usada para produzir RNA mensageiro. Na tradução, o RNA mensageiro é lido pelos ribossomos, permitindo a síntese de uma proteína. Esse fluxo de informação pode ser resumido pela sequência DNA → RNA → proteína, mas a compreensão biológica exige perceber o efeito final desse percurso: a proteína produzida precisa ter função celular.

No caso do RPE65, a proteína funcional atua como enzima no ciclo visual. A sequência terapêutica, portanto, não tem valor apenas por estar presente dentro da célula. O valor biológico aparece quando a célula consegue transcrever e traduzir essa informação, produzindo uma enzima capaz de participar das reações que sustentam a regeneração dos pigmentos visuais.

A Figura 3 representa o ponto central da terapia por adição gênica: o gene alterado permanece no material genético da célula, enquanto a construção terapêutica fornece uma cópia funcional capaz de ser expressa. Após a entrada do material entregue pelo vetor AAV, a célula passa a produzir RNA mensageiro relacionado ao RPE65 funcional. Os ribossomos traduzem esse RNA mensageiro e sintetizam a proteína correspondente.

Essa organização evita uma interpretação equivocada. A terapia gênica não age como uma aplicação direta de enzima pronta. Também não deve ser entendida, nesse caso, como uma correção cirúrgica da mutação original no DNA cromossômico. O mecanismo central é a entrega de uma informação genética funcional que pode ser usada pela célula para produzir a proteína necessária.

A produção de RPE65 funcional pode contribuir para a restauração parcial do ciclo visual porque recoloca no sistema uma atividade enzimática que estava reduzida ou ausente. A melhora esperada não decorre de uma mudança genérica na retina, mas de uma intervenção molecular direcionada: fornecer às células-alvo uma instrução genética capaz de resultar em uma proteína com função bioquímica definida.

O raciocínio biológico essencial

A terapia gênica com vetor AAV para alterações associadas ao RPE65 reúne conceitos de genética, biologia molecular, fisiologia da visão e biotecnologia. O gene contém a informação. A mutação pode comprometer a produção ou a função da proteína. A proteína RPE65 participa do ciclo visual. O vetor AAV transporta uma cópia funcional da sequência terapêutica. A célula transduzida expressa essa informação e produz a enzima funcional.

A compreensão do processo depende de acompanhar a passagem entre níveis diferentes de organização biológica. No nível molecular, há uma sequência de DNA funcional. No nível celular, há transcrição, tradução e produção de proteína. No nível fisiológico, a proteína participa da regeneração de moléculas necessárias à resposta da retina à luz. No nível biotecnológico, o vetor viral modificado funciona como ferramenta de entrega.

A partir daí, o funcionamento da terapia gênica fica mais claro. O vetor AAV leva uma cópia funcional do gene a células que ainda conseguem expressar essa informação. No caso do RPE65, a célula passa a produzir uma enzima necessária ao ciclo visual, conectando a intervenção genética a um efeito direto sobre a fisiologia da visão.

A informação decisiva do enunciado é a composição do produto terapêutico: um vetor viral contendo uma cópia funcional do gene humano RPE65. A partir desse dado, o raciocínio deve se concentrar no papel do vetor e no que acontece depois que o material genético terapêutico chega às células-alvo da retina.

O vírus modificado atua como vetor, ou seja, como veículo de entrega. Ele não é usado para liberar uma enzima pronta no olho, nem para provocar uma infecção produtiva. Sua função é transportar uma sequência funcional de DNA até células capazes de expressá-la. Uma vez dentro dessas células, a informação genética introduzida pode ser transcrita em RNA mensageiro e, em seguida, traduzida em proteína. No caso da terapia associada ao RPE65, a proteína produzida é a enzima RPE65 funcional, envolvida em etapas do ciclo visual.

A alternativa A está incorreta porque fala em correção do código genético. O código genético corresponde à relação entre códons do RNA mensageiro e aminoácidos das proteínas. Ele não é o mesmo que gene, mutação ou sequência de DNA alterada. Além disso, a terapia descrita não edita diretamente o gene mutado no genoma da célula. O tratamento acrescenta uma cópia funcional do RPE65, sem remover nem reparar fisicamente a cópia alterada já presente no material genético do paciente.

A alternativa B também não corresponde ao mecanismo da terapia, pois menciona alteração do RNA ribossômico. O RNA ribossômico participa da estrutura e da atividade dos ribossomos, mas não é o alvo do tratamento. O RNA produzido a partir da cópia funcional introduzida é o RNA mensageiro relacionado ao gene RPE65. Esse RNA mensageiro carrega a informação que será lida pelos ribossomos para a síntese da proteína funcional.

A alternativa C está incorreta porque associa o tratamento à produção de mutações benéficas. A terapia gênica descrita não depende de mutações aleatórias, nem busca gerar novas variantes no DNA celular. Uma intervenção baseada em mutações induzidas ao acaso seria incompatível com a lógica apresentada no enunciado. O procedimento é dirigido: entrega-se uma cópia funcional do gene para que as células-alvo possam expressar essa informação.

A alternativa D também deve ser descartada, pois afirma que ocorre liberação imediata da proteína normal na região ocular. O produto terapêutico não é uma aplicação direta da enzima RPE65. A proteína funcional será produzida pelas próprias células transduzidas depois que a cópia funcional do gene for expressa. Portanto, o efeito esperado passa pela sequência DNA → RNA mensageiro → proteína, e não pela simples deposição de uma enzima pronta no tecido ocular.

A alternativa E é a correta porque descreve o mecanismo central da terapia gênica apresentada. O vetor viral favorece a expressão do gene responsável pela produção da enzima normal. A cópia funcional do RPE65 fornece às células da retina a informação necessária para produzir RNA mensageiro e, depois, sintetizar a proteína RPE65 funcional.

Portanto, o sucesso da terapia decorre da expressão de uma cópia funcional do gene RPE65, permitindo a produção da enzima normal em células-alvo da retina.

Perguntas frequentes

A terapia gênica corrige o gene RPE65 mutado?

Não. Na estratégia descrita, o gene mutado permanece no material genético da célula. A terapia adiciona uma cópia funcional do gene RPE65, que pode ser expressa pelas células-alvo.

O vetor AAV entrega a proteína RPE65 pronta?

Não. O vetor AAV entrega material genético terapêutico, não a proteína pronta. Depois da entrada do cassete terapêutico na célula, o gene funcional pode ser transcrito em RNA mensageiro e traduzido em proteína RPE65 funcional.

Por que a alternativa sobre RNA ribossômico está errada?

Porque a terapia descrita não altera RNA ribossômico. O RNA produzido a partir do gene RPE65 funcional é RNA mensageiro, que serve como molde para a síntese da proteína correspondente.

A terapia gênica induz mutações benéficas?

Não. O tratamento não depende da produção de mutações. A técnica fornece uma cópia funcional do gene de interesse, permitindo que a célula produza a enzima necessária.

Por que a alternativa E é a correta?

Porque a alternativa E afirma que o produto favorece a expressão do gene responsável pela produção da enzima normal. Essa é a lógica da terapia gênica com AAV: inserir uma cópia funcional do gene RPE65 para que as células-alvo produzam a proteína funcional.

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